咱们知说念大脑是极其复杂的器官。 咱们的大脑里住着一群贫窭的星形胶质细胞。它们每天的主要使命之一，即是计帐大脑中的代谢垃圾，保管神经系统的整洁与高效。

但是，当来袭时，淀粉样卵白这种有毒“垃圾”开动在大脑中淘气堆积，酿成鉴定的斑块。这些斑块像路障一样，阻断了神经元的浅近换取，最终导致记念零落、剖析功能丧失。

面对这些鉴定的卵白斑块，传统的单克隆抗体药物靠近正式重挑战。它们通过静脉打针参加东说念主体，繁重地穿过血脑障蔽，然后标记出淀粉样卵白，召唤大脑中的小胶质细胞来把它们“吃掉”。

这种面孔自然有用，但也存在彰着短板：需要反复、高剂量给药，治愈窗口期狭小，用度腾贵，还可能激发脑水肿或出血等反作用。

那有莫得一种认识，能让大脑我方的星形胶质细胞变得鼓胀弘远，未必自主识别并断根这些有毒“垃圾”呢？

给星形胶质细胞装上“GPS”

近期，来自华盛顿大学医学院的权略团队发表于Science的一项重磅权略试图恢复了这个问题。权略团队从免疫疗法中大名鼎鼎的“CAR-T”技艺中吸收灵感，创造性地将其应用于阿尔茨海默病的治愈。

他们初次成立出一种被称为“嵌合抗原受体星形胶质细胞（CAR-A）”的细胞疗法。苟简来说，这种细胞疗法诓骗基因工程技艺，对大脑华夏本就存在的星形胶质细胞进行更正，让它们得到访佛“导航系统”的智力，不错专诚识别并断根β淀粉样卵白。

况兼，这种疗法在动物试验中透深化惊东说念主的成果：只需一次静脉打针，这些更正后的细胞便未必参加大脑并抓续施展作用，显耀缩小淀粉样卵白斑块的职守。

DOI：10.1126/science.ads3972

在肿瘤治愈领域，CAR-T技艺是指从患者体内索要T细胞，在体外给它们装上未必识别癌细胞的“GPS”（即嵌合抗原受体，CAR），然后大批扩增后再输回患者体内，让这些更正后的T细胞去精确追杀癌细胞。

受此启发，权略团队提倡了一个斗胆的设念念：能否给大脑中的星形胶质细胞也装上访佛的“GPS”，让它们未必主动识别吞并吃淀粉样卵白？他们将这种更正后的细胞定名为“CAR-A”，即抒发嵌合抗原受体的星形胶质细胞。

给星形胶质细胞装上四种“GPS”

权略的第一步，是在体外考证这个设念念是否可行。权略东说念主员联想了四种不同的CAR-A。每个CAR-A齐包含两个核心部分：一个是不错识别并荟萃淀粉样卵白的“探针” ，另一个是不错激活星形胶质细胞吞吃功能的“信号开关”。

礼貌，当这四种CAR-A被抒发在星形胶质细胞名义后，不论是长生化的小鼠星形胶质细胞系，如故原代培养的小鼠星形胶质细胞，亚搏app最新版本其吞吃淀粉样卵白的智力齐得到了显耀增强。其中，两种CAR-A的透露尤为越过：一种是Cre-Megf10，另一种是Adu-Dectin1。

体外试验的告捷为后续权略注入了强心剂。但大脑有血脑障蔽这说念自然防地，如何将这些更正后的“基因教导”安全、高效地寄递到大脑里的星形胶质细胞中呢？

接下来，权略东说念主员玄机地诓骗了AAV-PHP.eB这个进程工程化更正的病毒载体。这种载体有个“特技”，它未必通过静脉打针后，高效地穿越血脑障蔽，并将捎带的基因教导寄递到核心神经系统的细胞中。

于是，权略东说念主员将装载有Cre-Megf10或Adu-Dectin1基因教导的AAV-PHP.eB病毒，通过一次性静脉打针的神志，送入了阿尔茨海默病模子小鼠（5xFAD小鼠）的体内。病毒入血，穿越血脑障蔽，开云体育找到星形胶质细胞，精确寄递基因教导。采纳到教导的星形胶质细胞，开动在自身名义拼装这些特制的“GPS”。

星形胶质细胞靶向Aβ的CAR联想与体外考证

一场“大脑清洁战”

更正完成后，就到了考验实战成果的时刻。权略东说念主员联想了两套作战有绸缪。

第一套有绸缪是“后期搅扰”，即在6月龄、小鼠大脑中已酿成大批淀粉样斑块时，才给它们打针CAR-A病毒。3个月后（小鼠9月龄时）的检测礼貌标明，不论是采纳了Cre-Megf10如故Adu-Dectin1治愈的小鼠，其大脑中的淀粉样斑块总量齐减少了约50%。在皮层和海马这两个关节脑区，斑块的减少雷同显耀。

进一步的生化分析也阐明，不行溶的、有毒的Aβ42卵白数目大幅下落。追随斑块的断根，神经元周围受损的轴突和树突（即神经炎性养分不良）也彰着收缩。

星形胶质细胞CAR体内晚期搅扰成果

第二套有绸缪是“早期退缩”，即在2.5月龄、小鼠大脑中尚未出现淀粉样斑块时，就提前进行CAR-A搅扰。比及小鼠长到5月龄，也即是斑块刚开动酿成的时间，再进行查验。礼貌，采纳了Cre-Megf10治愈的小鼠，大脑中险些看不到任何淀粉样斑块的踪迹。

星形胶质细胞CAR体内早期搅扰成果

被重塑的“大脑免疫微环境”

斑块减少了，那么大脑中弘扬计帐垃圾的“微环境”发生了若何的变化呢？为了恢复这个问题，权略东说念主员对小鼠大脑海马区的细胞进行了单细胞核RNA测序。

他们发现，两种CAR-A齐告捷地激活了疾病关连星形胶质细胞。这些被激活的星形胶质细胞，积极地向斑块周围齐集，并上调了LRP1这种能荟萃并断根淀粉样卵白受体的抒发。

不仅如斯，CAR-A还转折地影响了小胶质细胞的景色。在阿尔茨海默病中，小胶质细胞恒久处于过度激活景色，最终会走向“耗竭”。而进程CAR-A治愈后，这些耗竭的小胶质细胞比例显耀下落，改姓易代的是一类全新的、高抒发CSF1R和CD68的细胞群体。这个新群体既保留了部分“稳态”特征，又具备更强的吞吃活性。

为何举止未见改善？

尽管病理层面的改善令东说念主饱读吹，但一个关节问题仍是悬而未决：这些显耀的病理转变，能转机为小鼠举止智力的进步吗？缺憾的是，在本次权略中，不论是早期搅扰如故晚期搅扰组，权略东说念主员齐莫得不雅察到治愈组小鼠在记念关连举止学测试（如Y迷宫、条目怯生生试验）中的显耀改善。

他们对此提倡了几种可能的解释。领先，AAV病毒载体自己或CAR的过度激活，可能引起了一些渺小的通顺功能转变或反作用，干扰了举止学测试的礼貌。其次，增强的吞吃功能可能在断根淀粉样卵白的同期，也“误伤”了部分遑急的神经突触，从而对消了病理改善带来的益处。

总的来说，这项权略初次阐述了，通过一次性、非侵入性的静脉打针，将捎带抗淀粉样卵白嵌合抗原受体的基因工程病毒寄递到大脑，更浅近驻的星形胶质细胞，使其未必抓久、高效断根淀粉样卵白斑块，这一战略在阿尔茨海默病小鼠模子中是可行的。

自然，从试验室走向临床应用，还有很长的路要走。如何进一步优化CAR的联想，在增强断根遵守的同期，幸免对浅近神经环路的干扰？如何寻找更安全的寄递载体，以侧目AAV病毒可能带来的反作用？这些齐是摆在权略者眼前的新课题。

参考贵府：

[1]Chen Y， Liu Y， Nguyen K， Wu J， Song S， Lin K， Rodrigues PF， Du S， Zhou C， Xiong K， Bosch M， Lin PB， Khantakova D， Wu S， Wu M， Yuede C， Holtzman DM， Colonna M. Targeting amyloid-β pathology by chimeric antigen receptor astrocyte (CAR-A) therapy. Science. 2026 Mar 5;391(6789):eads3972. doi: 10.1126/science.ads3972. Epub 2026 Mar 5. PMID: 41785364.

开首 | 梅斯学术

撰文 | JY

剪辑 | 木白

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